欧洲专家用Delphi法敲定呼吸机相关肺炎复发RECUVA共识

摘要

背景:对于首次呼吸机相关性肺炎（VAP） 发作，有公认的诊断标准，但没有针对复发的诊断标准。许多随机临床试验（RCT） 使用VAP的复发作为疗效评价的标准。尽管如此，RCT中使用的不同定义使得研究进行比较变得困难。我们旨在制定VAP复发和各种类型的VAP复发的共识定义。

方法:36名的对VAP的管理特别感兴趣欧洲专家组成了一个多学科医生组（重症监护、传染病、微生物学）使用Delphi方法。

结果: 在完成Delphi方法的四次迭代后，94%的专家同意首次VAP发作的诊断标准也可用于复发，但放射学标准除外，并非所有专家都认为这是强制性的。还就四种不同定义达成了共识：复发、持续性VAP、重叠感染和新病原体VAP。对于复发和持续性VAP，不同VAP发作的细菌学发现是相同的，而重叠感染和新病原体VAP的细菌学发现不同。复发和持续VAP之间的区别，以及重叠感染和新病原体 VAP之间的区别取决于抗生素治疗的时间（抗生素治疗结束前48-72小时之前或之后）和临床过程。提出了微生物学标准，以促进持续性VAP的诊断。

结论：欧洲专家的这一共识提出了四种不同的VAP复发定义，这些定义应有助于协调临床实践和未来研究的复发标准。

介绍

呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）是重症监护病房（intensive care unit，ICU）中最常见的医疗保健相关感染之一，它与死亡率增加、机械通气持续时间延长和ICU住院时间有关。VAP首次发作的诊断标准已得到验证，传统上定义为同时存在3项标准：临床怀疑、胸部X线检查显示新发/进行性/持续浸润以及下呼吸道标本微生物培养阳性，但目前尚无经过验证的复发标准。此外，根据第一次和随后的VAP发作之间的间隔以及导致复发的病原体（与第一次发作中的病原体相同或不同的病原体），VAP复发使用不同的定义和术语，这些差异使得比较评估不同药物或干预措施疗效的研究以及评估缩短治疗持续时间以评估安全性的研究具有挑战性，尤其是在由革兰阴性非发酵病原体引起的VAP的情况下。

因此，我们旨在根据复发的时间和复发归因于的病原体，实现VAP复发及其各种组成部分的共识定义，以促进临床实践和研究结果的协调，以便为未来试验做好准备。

方法

专家小组的选择

2023年4月，我们通过电子邮件向科学委员会选出的37名在ICU或传染病部门工作的欧洲专家（共享共同指南）发送了参与调查的电子邮件邀请。之所以选择专家，是因为他们的临床经验、对该领域的兴趣（如他们的国际出版物所反映的那样），以及制定指南的专业知识。联系了所有符合上述标准的法国专家，并选择并联系了其他欧洲国家的1至3名专家（最近符合标准的专家）。专家组（EP）由36名欧洲专家组成（回复率：97%，56% 的法国专家，列于电子补充表S1）。专家决定完成 Delphi 流程的在线调查，即表示同意。没有一位专家知道EP的参与者名单，在回复之前无法相互咨询。

Delphi 方法

Delphi轮次由研究的科学委员会（A.G.、E.W.、C-E. L. 和 K. R.）准备。每一轮问题都通过电子邮件匿名发送，以确保没有专家知道任何其他专家的身份或他们的回答。电子邮件提醒被发送，直到EP的所有成员都回答了每一轮问题。该过程由其中一名调查员（A. G.）监督。包含的问题采用多项选择格式或基于七点李克特量表，以量化受访者之间的一致程度。每个问题后都留有一个评论空间，所发表的评论用于改进下一轮的问卷。科学委员会在每轮后对结果进行分析，并将描述汇总小组回答的总结报告发送给专家，以便他们在下一轮中修改对问题的回答。开发Delphi问卷的连续迭代，直到达成共识。共识被定义为同意（5-7分）或不同意（1-3分）李克特量表的陈述，或者超过70%的专家对多项选择题做出的特定选择，如最新的重症监护研究。删除了两轮后未达成共识的问题，并讨论了其他感兴趣的领域。所遵循的过程显示在电子补充图中。

文献综述

Delphi的研究领域是在初步文献综述的基础上开发的。我们使用以下关键词检索了关于VAP复发的出版物（在Pubmed上，英文，从2000年1月1日至2023年4月1日）：（（VABP[MeSH术语]OR（呼吸机相关细菌性肺炎[MeSH术语]）OR （VAP[MeSH术语]）OR（呼吸机相关性肺炎[MeSH术语]））AND（（复发）OR（重叠感染）OR（持续性）OR（继发性）），以检索评估VAP复发的不同诊断标准和定义的原始文章。然后，两位作者（A.G. 和 K.R.）独立筛选标题和摘要，以获得相关文章进行全文审查。我们获得了所有可能相关的研究的全文，作者独立决定最终纳入本综述。为确保没有遗漏相关研究，我们还审查了相关文章的参考文献，并在PubMed中进行了直接检索，不使用MeSH术语。在这次检索之后，两位评价员 （A.G. 和 K.R.） 确定了使用不同复发定义的队列和治疗试验。为清楚起见，仅保留了第一项提及给定诊断标准的研究。在删除不相关、未定义和定义的重复文章（电子补充表S2）后，表1中共汇编了16个定义（为避免任何影响，并且每个专家都对自己的知识负责，因此没有与专家共享）。在电子补充图S2中添加了流程图。

首先，本综述表明VAP复发的临床、生物学和放射学诊断标准存在很大异质性。此外，不同VAP复发实体的报告方式存在相当大的异质性。复发几乎是普遍描述的，但持续性VAP和重叠感染的报告频率要低得多（大约一半的频率，表1）。此外，由于先前VAP的抗生素治疗结束后发生的不同微生物引起的VAP被描述为新感染或重叠感染。此外，用于定义这些实体的时间范围比以前研究中使用的名称或临床-生物-放射学诊断标准变化更大。事实上，我们确定了8个不同的复发时间范围，从“部分或完全消退的第一个时期”（初始抗菌方案结束之前或之后）到初始VAP抗生素治疗结束后2周。对于持续性VAP，我们确定了五个时间框架，跨越初始VAP的整个治疗期。最后，对于重叠感染，有七个不同的时间范围，从“第一阶段部分或完全消退后”到“治疗结束后”（之前的VAP）。最后，很少有研究关注多种微生物复发、耐药模式 和不同微生物样本之间的细菌载量变化。在这个Delphi过程中没有考虑真菌或病毒重叠感染的问题，因为真菌感染需要宿主标准、临床放射学标准和特定的真菌学标准，并且两者都可能需要专门的Delphi。

根据VAP标准——包括命名的奇异性、插管后所需的持续时间、临床和放射学检查结果以及微生物学确认——本文献综述导致了四个相互关联的研究领域，这些领域在Delphi过程中按主题但同步解决。这些领域包括：（i）复发实体的特征，（ii） 不同类型VAP复发的具体背景和时间，（iii）非细菌学VAP标准，以及（iv）细菌学VAP标准。

结果

所有专家都参加了2023年5月至2024年1月的四轮基于Web的修改版Delphi 方法（每轮6-17个问题）。图中总结了为实现不同VAP临床实体的共识定义而遵循的迭代过程。此外，图2和3通过时间线和图表说明了Delphi共识。最后，电子补充材料提供了四轮问题的报告。

复发性 VAP 非微生物学标准

我们首先考虑了VAP首次发作的诊断标准是否也可用于后续发作（复发）。最初没有达成共识（67% 同意），几位专家强调放射学标准不适用。大多数专家 （94%）同意VAP首次发作的非放射学诊断标准适用于诊断复发。关于胸部X线检查诊断复发的作用未达成共识（只有一半的专家采用该诊断标准，认为应根据具体情况（潜在实质的状况、图像演变的重要性）考虑该标准），除了急性呼吸窘迫综合征 （ARDS）的情况，81%的专家同意该标准没有价值。

与同一致病病原体相关的VAP发作

复发

我们大致确定了复发的微生物学特征是什么。一致（86%） 认为复发是指由于与先前VAP发作相同的致病病原体而导致的VAP发作。

然后，我们研究了诊断复发的环境（既往VAP的临床病程、既往VAP发作的充分（至少一种有效抗生素）抗生素治疗的最短持续时间）。对于怀疑复发，专家一致认为患者在接受充分抗生素治疗时必须表现出初始临床体征的部分或完全消退（94%共识）。达成共识，即在先前VAP的适当抗生素方案结束后2-3天才能诊断复发（92% 同意，图2）。

持久VAP

尽管进行了充分的抗生素治疗，但VAP发作没有临床改善，称为持续性VAP。人们一致认为，无论VAP的放射学病程如何，持续性VAP应定义为在计划的全面抗生素治疗期间没有临床改善（包括患者表现出短暂改善，81%同意）。此外，人们一致认为，在考虑持续性VAP的诊断之前，至少需要5天进行良好的抗生素治疗（根据药敏结果、正确的抗生素剂量、足够的抗生素浓度，抗生素足够）（72%同意）。

除了充分的抗生素治疗没有临床改善外，人们还一致认为降钙素原浓度没有降低（72% 一致性但没有阈值说明）有助于诊断持续性VAP而白细胞或C反应蛋白水平没有变化则没有。

最后，专家认为细菌载量变化的增加或没有变化与持续性VAP的诊断相关（但不充分），而细菌载量的减少仍然高于呼吸道样本的显着性阈值（BAL样本≥104 cfu/mL，气管抽吸物样本≥105cfu/mL），未达成共识（67%）支持持续性VAP的诊断。

与不同致病病原体相关的VAP发作

双重感染

一致（86%） 认为，重叠感染是指由与导致先前VAP的致病病原体不同的致病病原体引起的VAP发作，并且发生在先前VAP发作的治疗期间。

至于复发，我们随后研究了诊断为重叠感染的环境。对于患者是否必须表现出相对于指数发作的新临床状况恶化才能怀疑重叠感染，没有达成共识（每个提案50%）。然而，对于先前VAP的抗生素治疗5天后开始，到抗生素治疗结束后2-3天结束，达成了共识（78%）（图2）。

新病原体VAP

我们无法就将“superinfection” 这一名称扩展到前一事件结束后发生的事件达成共识（58% 的专家不再认为这个术语合适）。相反，对于“新病原体VAP”这一名称达成共识（72%） 来定义VAP，其致病病原体与导致上一次发作的病原体不同的病原体不同，该病原体在对上一次VAP发作的充分抗生素治疗结束后2-3天发展（图2）。

最后，专家们就三个时期达成一致（图2）。（1）抗生素治疗5天前的一段时间，在此期间不应考虑复发;（2）抗生素治疗5天后至抗生素治疗结束后48-72 小时，在此期间可以诊断为重叠感染或持续性VAP;（3）抗生素治疗结束后48-72小时以上的一段时间，在此期间可以诊断出复发和新的病原体VAP。

微生物学重点

在耐药性特征方面，无论物种是什么（非发酵革兰氏阴性菌或其他物种），所有专家（100%） 都认为，当在两个不同事件的样本中发现具有相同耐药性特征的相同物种时，应认为它对应于相同的致病病原体。相比之下，对于感染相同物种但具有两种不同耐药性的细菌没有达成共识（50% 的专家认为细菌相似，50% 的专家认为它们不同）。专家们强调，每种情况都是独一无二的。因此，不同VAP发作的微生物学分类应由临床医生自行决定。

最后，未达成共识（67%）将重叠感染/新病原体VAP视为记录在案的多种微生物性质的VAP复发，包括先前VAP中涉及的致病病原体，以显着浓度存在，但有一种或多种其他细菌达到或高于阈值。

讨论

使用Delphi 方法征求由36名欧洲专家组成的小组的意见，我们首次就四种不同VAP复发实体的面额和临床标准达成共识（根据发病时间和导致第二次发作的病原体）。

事实上，一些已完成、正在进行或计划的研究（例如（NCT06066736、NCT05545735、NCT05124977 NCT05696093）调查了VAP的治疗方法（或治疗持续时间），并使用VAP复发作为终点，尽管迄今为止尚未就定义达成共识。

关于复发实体的区分，这项Delphi研究使我们能够清楚地区分持续性VAP和复发，以及重叠感染和新病原体VAP，具体取决于在不同VAP发作中检测到的致病病原体是否相同。“新病原体VAP”是一个新定义的实体，可以将术语“重叠感染”限制在先前抗生素治疗所涵盖的时期。由于这些不同的名称，临床医生可以在他们的实践中快速准确地识别各种可能的实体。

尽管怀疑和诊断VAP的所有定义都包括放射学标准（新发/进行性/持续性浸润），但专家们同意采用VAP的一般非放射学诊断标准来诊断VAP复发。这一放射学标准的相关性受到了质疑，特别是Wunderink等人在2000年，因为胸部放射学检查结果对VAP既不敏感也不特异。

有趣的是，不可能以明确的方式定义相似/不同的呼吸道标本，即使该参数对于不同VAP复发实体的分类是必需的。在VAP复发的研究中很少提及抗生素耐药性。只有两项关于复发的研究考虑了这个问题，并且都得出结论说，抗菌谱在复发的分类中没有作用（这里是复发）。使用基因组研究可能会改善细菌学样本之间的区分并产生更大的共识。然而，考虑到细菌亚群和种群内可变抗性表达的挑战，这仍然是一个积极研究的领域。目前，我们不能对此推荐共识方法，并建议将其留给个体临床医生评估。也许反映了这种不确定性，对于多细菌 （多微生物VAP） 引起的复发问题没有达成共识，该问题涉及导致第一次发作的致病病原体和其他不同的细菌。虽然Chastre等和Gragueb-ChattiI等认为这是VAP复发/持续性VAP的案例，但67%的专家认为相反（重叠感染/新VAP）。

最后，仅在持续性VAP的情况下考虑细菌载量随时间的变化。只有Ceccato等人在2022年讨论过这一点，将持续性VAP的细菌学定义扩展到细菌载量下降1个数量级。

与任何Delphi过程一样，该研究也存在一些局限性。首先，这个Delphi可能会因主观而受到批评。尽管这可能是该方法的内在特征，但已经提供了一些客观性的保证（文献综述和Delphi过程的透明度（特别是专家的回答）、开放式问题的优化、自由评论的可能性）。然后，我们的专家小组主要由欧洲、法国、男性、重症监护医生组成，以及之前的联合项目（由于以前的合作，一些专家可能无意中比其他专家更受欢迎），可能影响了我们共识定义的外部有效性（尽管在比较法语和非法语答案时只观察到轻微的偏差，数据未显示）。电阻问题几乎没有涉及，因为这个问题不容易解决，可能需要特定的德尔菲过程。同样，真菌或病毒重叠感染不被认为需要单独的 Delphi。最后，我们没有根据复发实体探讨具体的临床标准，因为大多数专家 （94%） 表示VAP首次发作的诊断标准适用于复发，但没有提供任何关于诊断标准的评论。

这项Delphi研究也有几个优点。它导致了对不同类型VAP复发的诊断标准定义同质化的第一步，这可以加强部门内和部门间的沟通，从而支持该领域的患者管理和研究。专家组的欧洲组成增强了这一共识的可信度，美国专家的缺席为美国疾病预防控制中心使用了不同的命名法（“呼吸机相关事件”、“感染相关呼吸机相关并发症”和“可能的呼吸机相关肺炎”）提供了理由。最后，在整个Delphi过程中，专家及其个人回答的匿名性得到了保留，从而防止了由于主导地位和群体压力而导致的偏见。

总之，这项Delphi研究使我们能够就不同VAP复发实体的定义和诊断标准达成专家共识，这是未来RCT判断标准同质化的第一步。

Tips：德尔菲法（Delphi Method）是一种结构化的预测和决策方法，主要用于收集和综合专家意见，进而做出相应决策。该方法通过多轮匿名调查，逐步达成专家共识。

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