题目：肠-脑轴在胃肠道疾病和精神疾病共同遗传病因学中的作用——全基因组多效性分析

杂志：《JAMA Psychiatry》

影响因子：IF=25.8

发表时间：2023年4月

01 研究背景

胃肠道疾病和精神疾病之间的共病和遗传相关性已被广泛报道，肠道-脑轴(GBA)假说是潜在的生物学基础。然而，共同的基因决定因素在多大程度上参与了这些关联的GBA还不清楚。

02 研究思路及数据来源

    为探讨胃肠道疾病与精神疾病的共同遗传病因，并确定共同的基因组位点、基因和通路。本全基因组多效性关联研究使用来自公开数据来源的全基因组多效性关联汇总统计数据，通过各种统计遗传方法来顺序研究全基因组单核苷酸变异(SNV；通过对4种胃肠道疾病(炎症性肠病、肠易激综合征、消化性溃疡和胃食管反流疾病)和6种精神疾病(精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁症、注意缺陷/多动障碍、创伤后应激障碍和神经性厌食症)。数据收集时间为2021年3月10日至2021年8月25日，分析时间为2022年1月8日至5月30日。)

03 研究结果

(1) 胃肠道疾病与精神疾病的遗传相关性和遗传重叠

使用来自公开数据来源的全基因组关联汇总统计数据，在24个两两性状中发现普遍显著的全基因组遗传相关性和遗传重叠，其中14个从LDSC，21个从GPA鉴定出来。

(2) 胃肠道疾病与精神疾病的共享基因座

遗传关联的功能定位和注释（FUMA）鉴定出83个独立的基因组风险位点为多效性位点。

(3) 候选多效基因的优先排序和表型和组织特异性的表征

MAGMA分析在位于或与83个多效位点重叠的295个潜在多效基因中，鉴定出196个显著的多效基因(158个唯一的)，其中38个基因在2个或更多的性状对中被检测到。

(4) 胃肠道疾病与精神疾病的突触和免疫相关机制

    基因集富集分析发现127条显著富集的通路，这些通路主要涉及细胞粘附、突触结构和功能以及免疫细胞分化。值得注意的是，参与免疫炎症反应的TH1和TH2细胞分化和TH17细胞分化在两对特征中被强调。

(5) 多性状共定位分析的关键肠道微生物群落

特征共定位分析强调了15个多效位点(11个独特的)共定位共享一个因果变量，支持肠道微生物的重要作用。11个独特位点中有7个被确定为共定位于精神分裂症、胃肠道疾病、还有肠道微生物。

(6) 孟德尔随机化和胃肠道疾病与精神疾病之间的联系

采用反方差加权方法进行的双向孟德尔随机化分析显示，有11项显著正相关，几个备选的孟德尔随机化方法的结果与主分析的结果在很大程度上是一致的。

04 文章小结

鉴于胃肠道疾病和精神疾病之间的遗传相关性和遗传重叠的有力证据，研究者发现多效性遗传变异、位点和基因广泛分布于整个基因组，具有更高的表型和组织特异性。强调了一些先前与胃肠道疾病相关的基因决定因素，这些疾病与精神疾病相同，反之亦然。更重要的是，他们发现了有关免疫反应、突触结构和功能以及潜在肠道微生物群的共同生物学机制。这项研究的发现不仅支持GBA的共同遗传基础，而且为这些疾病的干预和治疗目标提供了新的见解。